五个月后，张居正履行承诺，任他为太仆寺卿(皇帝的后勤部长)，又以都察院右副都御史的身份巡抚郧阳(湖北安陆)。不到一年，王世贞从地方三品升为中央三品官，可以想见张居正对他的厚爱和期望。
张居正让他当郧阳巡抚，也是很动了一番脑筋的。郧阳是个流民聚集地，常常发生平民叛乱。张居正让王世贞到这个地方当巡抚，是想磨练他的从政能力，让他远离文坛，锻炼自己。而且，郧阳离张居正的老家江陵很近，张居正希望能从王世贞处得到一定的回报。至少王世贞应该让郧阳和江陵安宁，让他的家人安枕。
开始，王世贞对张居正是心存感激的。1575年张居正老娘过寿，王世贞用他在文坛的领导身份给张老太太作了寿序，把张居正感动得险些落泪。
王世贞在个人感情上很对得起张居正，可在政事上却让张居正失望透顶。王世贞巡抚郧阳不久，江陵发生了一件群体事件，起因是张居正丈量天下田亩。江陵知县李应辰严格执行张居正的政策，当公布江陵地区各户的田亩数后，一个叫许仕彦的府学生大敲县衙门前大鼓。许仕彦说他的田亩数被报多了，田亩数一多，就意味着交税多，所以他希望李应辰再丈量一回。
李应辰是个讲理的知县，而且许仕彦是府学生，不易得罪，就派人重新丈量，得到的数据和从前的一样。许仕彦不服，大闹公堂，李应辰就命人把他强行送回学校。许仕彦本来就不是善茬，第二天带了许多同学再来大闹公堂，而且四处贴大字报，声讨李应辰。
李应辰见许仕彦闹得太厉害，就把事情的来龙去脉报告了王世贞，并且提出辞呈。不久，王世贞又接到湖广按察使几乎同样的报告，他拍案而起，把闹事的几十个学生全部捕进大牢，并且革去了他们的生员身份。
看上去，这是件小事，可问题没那么简单。在这些闹事的人中，有个叫王化的首脑，他正是张居正的小舅子。张居正得知此事后，大为不快。他觉得王世贞就在他的家乡为官，竟然不照顾自己的亲属。而且这真的是一件小事，王世贞完全可以说服教育搞定，却耍起了官老爷的威风，大动干戈。
俗话说，打狗还要看主人，张居正不是什么圣人，自然也有这样的想法。他给王世贞写信，语气生硬，毫不客气。但他毕竟是政治家，所以直指王世贞处理问题的方式简直蠢到家。王世贞气得险些发了疯，但没有疯，也没有给张居正回信。
可是，这个被同学凌辱的仇，他算是记下来了。
物不平则鸣，王世贞决定要狠狠鸣一下给张居正看。他并未忘记今天的一切都是拜张居正所赐，他也不是一时头脑发昏，他就是那种“人若犯我，我必犯人”的狭隘高傲之人。
不久后，湖广均州、襄阳大部分地区发生地震，王世贞在府衙扔了政务，以双脚离地的速度跑回寓所，关起门来，写了《地震疏》传送中央。
这上疏很有意思，王世贞开门见山地说：“我知识浅薄，不能辨析天下之微，又不懂得占卜之道。不过有人懂，而且把这些事都写在书里，所以我就‘掉书袋’说上几句。皇上啊，《周易》说，四月地震，五谷不熟，人们饿死。现在虽然是五月初，差不了几天，所以我觉得今年的五谷要不熟，人们要饿死。皇上啊，这是天兆，古书上有释厄的妙招，我说给您听。您应该‘内而养志，以坤道宁静为教；外而饬备，以阴谋险伏为虞’。”
“内而养志，以坤道宁静为教；外而饬备，以阴谋险伏为虞”这句话其实直指张居正专权，他说这就是祸国根源。张居正当时正大权独揽、大刀阔斧地改革，最希望的就是得到大多数人的支持和理解，最低限度，也应该得到亲手提拔重用的部下的支持和理解。想不到，王世贞这畜生会反对他。对于敌对势力，张居正从不容忍。
很快，王世贞从郧阳被调到南京大理寺任职。南京都是冷板凳，王世贞在郧阳咆哮起来，死皮赖脸不去南京。但传旨太监不阴不阳地提醒他：“去吧，那里文人多，正是您的安乐窝。您要是真不想去坐冷板凳，何必写什么狗屁《地震疏》呢!”
王世贞怪叫一声，恢复了文人的孤傲：“去就去，老子在南京也照样光芒四射!”
虽然这样说，王世贞还是如偏瘫一样收拾行囊。他在等张居正的信，希望张居正能对他去南京坐冷板凳给个说法。王世贞这人就有这样的优点，攻击完别人就忘得一干二净。张居正的信果然来了，很官腔：“通过这段时间对你在郧阳工作的考察，发现你是大才，郧阳这地方庙太小，容不下你，所以请你去大庙南京。我知道你想来更大的庙北京，可北京这座庙人满为患，你就先去南京吧，当作跳板，有时间跳到北京来。”
王世贞是聪明人，当然读懂了张居正的意思，“呸”了一口道：“心胸太窄，怎么就做到了首辅呢!这世道真是坏透了。”
他明知是自己的问题，却无法接受。再给张居正写信，言辞很不友好：“我说老同学，你这是耍猴呢？把我捧上天，又重重摔在地，你这样做太不厚道了吧。他日我把你这种心胸用文章传到江湖上，传到后世，你如何面对天下苍生和后来人？”
张居正立即发现王世贞是个无赖，但暂时还不想理他。王世贞失望地到南京，一见到文坛兄弟，顿时活跃起来。正如他所说，老子在南京照样光芒四射。他以为就这样四射下去了，但他低估了张居正对待异己的态度：赶尽杀绝，痛打落水狗。
王世贞在南京还不到一个月，中央政府就送来了吏部的文件：王世贞“荐举涉滥”，夺俸终生。王世贞抱头痛骂，怨气冲天。他对文坛兄弟们宣称，他要写本嘉靖以来的历届首辅传，并咬牙切齿道：“我要好好写写张居正!”这本书后来流传下来，叫《嘉靖以来首辅传》，其中就有张居正传，里面说张居正吃壮阳药，每夜都要有女人。这种事，恐怕只有他自己知道是怎么回事。
